Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie
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Biologie und Biotechnologie der Reproduktion

Die Fortpflanzungsbiologie, -medizin und -biotechnologie sind zentrale Themen der biomedizinischen Forschung. Fruchtbarkeitsstörungen stellen bei Mensch und Tier ein zunehmendes Problem dar. Assistierte Reproduktionstechniken (ART) und ihre Konsequenzen sind Forschungsthemen von großer gesellschaftspolitischer Relevanz, die in der Humanmedizin aus gesetzlichen und ethischen Gründen nur in sehr begrenztem Maße untersucht werden können. In der Tiermedizin stehen für alle Gebiete der Reproduktionsbiologie hervorragende Modelle zur Verfügung. Viele der gewonnenen Erkenntnisse sind auch für die Humanmedizin von Bedeutung. In diesem Kontext beschäftigen wir uns mit folgenden inhaltlichen Schwerpunkten:

Mechanismen der embryo-maternalen Kommunikation  Die Etablierung und Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit erfordert eine fein abgestimmte Wechselwirkung zwischen dem Embryo und seiner mütterlichen Umgebung. Die DFG-Forschergruppe 478 „Mechanismen der embryo-maternalen Kommunikation“ (Sprecher: E. Wolf; www.ematko.de) untersuchte die Details dieses molekularen Dialogs erstmals systematisch mit Hilfe holistischer Transkriptom- und Proteomstudien am Modellsystem Rind. Ergänzt wurden diese Untersuchungen durch das BMBF-Verbundprojekt FERTILINK (Funktionale Genomforschung zur Verbesserung der Fruchtbarkeit; Sprecher: E. Wolf), in dem Zyklus-abhängige Veränderungen der weiblichen Reproduktionsgewebe systematisch charakterisiert werden. Eine konsequente Fortsetzung ist die BMBF-Nachwuchsgruppe COMPENDIUM (Comparative Endometrium Biology; Dr. Stefan Bauersachs), in der Mechanismen der embryo-maternalen Kommunikation bei verschiedenen Spezies vergleichend untersucht werden, um die phylogenetische Entwicklung dieser im wahrsten Sinne des Wortes lebenswichtigen Prozesse zu charakterisieren.

Assistierte Reproduktionstechniken (ART)  ART, wie die in vitro-Fertilisation (IVF) oder die intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) in Eizellen, spielen in der Tiermedizin wie auch in der Humanmedizin eine zunehmend größere Rolle. Obwohl diese Techniken seit Jahren routinemäßig eingesetzt werden, gibt es nur wenige Untersuchungen, die sich mit grundlegenden Mechanismen und vor allem mit Risiken von ART beschäftigen. Erst in jüngster Zeit wurden erhöhte Frequenzen von epigenetischen Störungen bei Kindern aus ART bekannt. Die Untersuchung der Ursachen ist aber aus ethischen und juristischen Gründen beim Menschen nur sehr eingeschränkt möglich. In diesem Kontext stellen Nutztiere exzellente Modellsysteme dar. Im EU-Projekt SABRE (Cutting-edge genomics for sustainable animal production) wurden Effekte von ART auf epigenetische Parameter bei den Nachkommen untersucht (E. Wolf). In der neuen DFG-Forschergruppe 1041 „Germ cell potential“ untersuchen wir altersabhängige Veränderungen der Entwicklungskapazität von Eizellen.

Reprogrammierung und Stammzellen  Seit der Geburt der Klonschafes „Dolly“ im Jahr 1996 stellen Mechanismen der Reprogrammierung eines der prominentesten Felder der biomedizinischen Forschung dar. Wir konzentrieren uns in erster Linie auf epigenetische Veränderungen bei Klonembryonen sowie Nachkommen aus dieser Biotechnik. Darüber hinaus untersuchen wir in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Thomas Cremer vom Biozentrum der LMU Veränderungen der Zellkernarchitektur im Zuge der Reprogrammierung.

Reproduktion und Stoffwechsel  Fruchtbarkeitsstörungen stellen ein zunehmendes Problem und mittlerweile eine führende Abgangsursache von weiblichen Rindern dar. Dabei steht die steigende Milchleistung in negativer Korrelation mit Fruchtbarkeitsparametern. Dafür gibt es verschiedene Erklärungsansätze. Der „physiologische Erklärungsansatz“ geht davon aus, dass durch hohe Leistung und die damit einhergehende negative Energiebilanz in der Hochlaktation wichtige endokrine Funktionen und zelluläre/molekulare Mechanismen in den Reproduktionsorganen gestört werden. Ein „genetischer Erklärungsansatz“ könnte darin bestehen, dass im Zuge der effizienten Selektion auf Milchleistung aufgrund von Genkopplung oder anderen Mechanismen unerkannt Genvarianten mit angereichert wurden, die einen negativen Effekt auf die Fruchtbarkeit haben. Das im BMBF-Schwerpunkt FUGATO-plus geförderte Verbundprojekt REMEDY- Reproduction and metabolic problems in dairy cows (Koordinator E. Wolf) versucht die Beiträge physiologischer und genetischer Mechanismen zu dieser Problematik zu quantifizieren und Lösungsansätze zu entwickeln.

Drittmittelprojekte:

DFG FOR 478 "Mechanismen der embryo-maternalen Kommunikation": Transkriptomveränderungen des Endometriums in der Frühgravidität: Lokale Signalwirkungen, Bedeutung von Interferon tau, Signaling von Kerntransfer-Embryonen (E. Wolf, H. Blum, H.-D. Reichenbach)

DFG FOR 1041 "Germ cell potential": Structural, molecular and functional analysis of early bovine embryogenesis: readouts for oocyte potential after in vitro vs. in vivo maturation (F. Habermann, G.J. Arnold, E. Wolf)

DFG ZA 425 "Cloning in cattle: Nuclear architecture and epigenetic status of chromatin during reprogramming of donor cell nuclei" (V. Zakhartchenko, E. Wolf, T. Cremer)

BMBF-FUGATO "Fertilink - Functional Genome Research for the Improvement of Fertility" (Sprecher: E. Wolf)

BMBF-FUGATOplus "Remedy - Reproduction and metabolic problems in dairy cows" (Sprecher: E. Wolf)

Ausgewählte Publikationen:

Pimentel EC, Bauersachs S, Tietze M, Simianer H, Tetens J, Thaller G, Reinhardt F, Wolf E, König S. Exploration of relationships between production and fertility traits in dairy cattle via association studies of SNPs within candidate genes derived by expression profiling. Anim Genet. 2010 Dec 30. doi: 10.1111/j.1365-2052.2010.02148.x. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 21198698.

Ulbrich SE, Meyer SU, Zitta K, Hiendleder S, Sinowatz F, Bauersachs S, Büttner M, Fröhlich T, Arnold GJ, Reichenbach HD, Wolf E, Meyer HH. Bovine endometrial metallopeptidases MMP14 and MMP2 and the metallopeptidase inhibitor TIMP2 participate in maternal preparation of pregnancy. Mol Cell Endocrinol. 2011 Jan 30;332(1-2):48-57. Epub 2010 Sep 29. PubMed PMID: 20887771.

Shimizu T, Krebs S, Bauersachs S, Blum H, Wolf E, Miyamoto A. Actions and interactions of progesterone and estrogen on transcriptome profiles of the bovine endometrium. Physiol Genomics. 2010 Nov 29;42A(4):290-300. Epub 2010 Sep 28. PubMed PMID: 20876846.

Koehler D, Zakhartchenko V, Ketterl N, Wolf E, Cremer T, Brero A. FISH on 3D preserved bovine and murine preimplantation embryos. Methods Mol Biol. 2010;659:437-45. PubMed PMID: 20809333.

de Montera B, El Zeihery D, Müller S, Jammes H, Brem G, Reichenbach HD, Scheipl F, Chavatte-Palmer P, Zakhartchenko V, Schmitz OJ, Wolf E, Renard JP, Hiendleder S. Quantification of leukocyte genomic 5-methylcytosine levels reveals epigenetic plasticity in healthy adult cloned cattle. Cell Reprogram. 2010 Apr;12(2):175-81. PubMed PMID: 20677931.

Merkl M, Ulbrich SE, Otzdorff C, Herbach N, Wanke R, Wolf E, Handler J, Bauersachs S. Microarray analysis of equine endometrium at days 8 and 12 of pregnancy. Biol Reprod. 2010 Nov;83(5):874-86. Epub 2010 Jul 14. PubMed PMID: 20631402.

Østrup E, Bauersachs S, Blum H, Wolf E, Hyttel P. Differential endometrial gene expression in pregnant and nonpregnant sows. Biol Reprod. 2010 Aug 1;83(2):277-85. Epub 2010 Apr 14. PubMed PMID: 20393170.

Brero A, Hao R, Schieker M, Wierer M, Wolf E, Cremer T, Zakhartchenko V. Reprogramming of active and repressive histone modifications following nuclear transfer with rabbit mesenchymal stem cells and adult fibroblasts. Cloning Stem Cells. 2009 Jun;11(2):319-29. PubMed PMID: 19508112.

Bauersachs S, Ulbrich SE, Zakhartchenko V, Minten M, Reichenbach M, Reichenbach HD, Blum H, Spencer TE, Wolf E. The endometrium responds differently to cloned versus fertilized embryos. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Apr 7;106(14):5681-6. Epub 2009 Mar 23. PubMed PMID: 19307558; PubMed Central PMCID: PMC2666995.

Koehler D, Zakhartchenko V, Froenicke L, Stone G, Stanyon R, Wolf E, Cremer T, Brero A. Changes of higher order chromatin arrangements during major genome activation in bovine preimplantation embryos. Exp Cell Res. 2009 Jul 15;315(12):2053-63. Epub 2009 Feb 28. PubMed PMID: 19254712.

Berendt FJ, Fröhlich T, Bolbrinker P, Boelhauve M, Güngör T, Habermann FA, Wolf E, Arnold GJ. Highly sensitive saturation labeling reveals changes in abundance of cell cycle-associated proteins and redox enzyme variants during oocyte maturation in vitro. Proteomics. 2009 Feb;9(3):550-64. PubMed PMID: 19137544.

Lepikhov K, Zakhartchenko V, Hao R, Yang F, Wrenzycki C, Niemann H, Wolf E, Walter J. Evidence for conserved DNA and histone H3 methylation reprogramming in mouse, bovine and rabbit zygotes. Epigenetics Chromatin. 2008 Nov 3;1(1):8. PubMed PMID: 19014417; PubMed Central PMCID: PMC2590599.

Schneider MR, Wolf E, Braun J, Kolb HJ, Adler H. Canine embryo-derived stem cells and models for human diseases. Hum Mol Genet. 2008 Apr 15;17(R1):R42-7. Review. PubMed PMID: 18632696.

Bauersachs S, Mitko K, Ulbrich SE, Blum H, Wolf E. Transcriptome studies of bovine endometrium reveal molecular profiles characteristic for specific stages of estrous cycle and early pregnancy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Jul;116(7):371-84. Epub 2008 Jun 17. Review. PubMed PMID: 18561091.

Spencer TE, Sandra O, Wolf E. Genes involved in conceptus-endometrial interactions in ruminants: insights from reductionism and thoughts on holistic approaches. Reproduction. 2008 Feb;135(2):165-79. Review. PubMed PMID: 18239047.

Bauersachs S, Mitko K, Blum H, Wolf E. Technical note: Bovine oviduct and endometrium array version 1: a tailored tool for studying bovine endometrium biology and pathophysiology. J Dairy Sci. 2007 Sep;90(9):4420-3. PubMed PMID: 17699062.

Schneider MR, Adler H, Braun J, Kienzle B, Wolf E, Kolb HJ. Canine embryo-derived stem cells--toward clinically relevant animal models for evaluating efficacy and safety of cell therapies. Stem Cells. 2007 Jul;25(7):1850-1. PubMed PMID: 17615273.

Wuensch A, Habermann FA, Kurosaka S, Klose R, Zakhartchenko V, Reichenbach HD, Sinowatz F, McLaughlin KJ, Wolf E. Quantitative monitoring of pluripotency gene activation after somatic cloning in cattle. Biol Reprod. 2007 Jun;76(6):983-91. Epub 2007 Feb 21. PubMed PMID: 17314316.

Yang F, Hao R, Kessler B, Brem G, Wolf E, Zakhartchenko V. Rabbit somatic cell cloning: effects of donor cell type, histone acetylation status and chimeric embryo complementation. Reproduction. 2007 Jan;133(1):219-30. PubMed PMID: 17244748.