Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie
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Molekulare Mechanismen der Wachstumsregulation

Wachstumsfaktoren spielen eine essentielle Rolle für die Aufrechterhaltung der Homöostase in mehrzelligen Organismen. Während Hormone einen langen Weg über das Blutsystem zurücklegen, um ihren Bestimmungsort zu erreichen, wirken Zytokine meist lokal. Wachstumsfaktoren dagegen können sowohl lokal wirken, als auch über lange Distanzen an ihre Zielorte gelangen.

Der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR/ERBB1) gehört zur Familie der ERBB-Rezeptoren (ERBB1-4). Typisch für diese Tyrosin-Kinase-Rezeptoren ist die extrazelluläre Domäne an die die Liganden binden, ein transmembraner Bereich und eine zytoplasmatische Domäne, die über die Tyrosin-Kinasen verfügt. Wird ein ERBB-Rezeptor aktiviert, dann bildet er mit einem anderen Rezeptor ein Homo- oder Heterodimer, und es kommt zur Phosphorylierung der entsprechenden Kinasen. Bislang sind sieben Liganden bekannt, die den EGFR aktivieren können: Amphiregulin (AREG), Betacellulin (BTC), Heparin-Binding EGF-like Growth Factor (HBEGF), Transforming Growth Factor Alpha (TGFA), Epiregulin (EREG), Epigen (EPGN) und EGF. Die Liganden werden als membrangebunde Proteine exprimiert, die dann durch Metalloproteinasen von der Zelloberfläche abgespalten werden. Beide Formen, die gebundene wie auch die lösliche Form können die Rezeptoren aktivieren.

Transgene Mäuse, die ein bestimmtes Protein überexprimieren, stellen ausgezeichnete Modelle dar, um die physiologische Funktion eines Proteins und ihre mögliche Beteiligung an pathologischen Prozessen zu untersuchen. Ein komplementärer Ansatz ist der Einsatz von  ubiquitär oder gewebespezifisch Knockout-Mausmodelle, bei denen einzelnen Liganden oder Rezeptoren ausschaltet werden.

Nachdem wir in einem ersten Projekt die biologische Funktion des Liganden Betacellulin mithilfe eines ubiquitären Tiermodells charakterisiert haben (Schneider et al., 2005), haben wir unsere Untersuchungen auf weitere Liganden wie EGF (Klonisch et al., 2009) und Epigen (Dahlhoff et al., 2010) ausgedehnt. Zur Zeit werden 3 weitere Linien untersucht, die EGFR Liganden gewebsspezifisch überexprimieren. Darüber hinaus werden zur Zeit Mauslinien eingesetzt, die „gefloxte“ Allelen der Rezeptoren tragen, um diese gewebsspezifisch auszuschalten. In aktuellen Projekten fokussieren wir uns auf die Untersuchung der Funktion der Mitglieder der EGFR Familie in der Haut, im Knochen (Schwerpunkt: Vermittlung der knochenanabolen Wirkung des Parathormons) und im exokrinen Pankreas (Schwerpunkt: protektive Rolle während der akuten Pankreatitis).

Drittmittelprojekte:

DFG SCHN 1081/3-1 Untersuchung der biologischen und pathologischen Rolle der EGFR Liganden Epigen und Epiregulin in der Haut und in dem Haarfollikel (M.R. Schneider).

Bayerische Forschungsstiftung PIZ-167-09 Die Rolle des EGFR als Vermittler der knochenanabolen Wirkung von intermittierendem Parathormon (M.R. Schneider).

Else Kröner-Fresenius-Stiftung 20010_A76 Untersuchung der Funktion der ERBB1/ERBB4 Rezeptoren im exokrinen Pankreas und ihre Bedeutung in der akuten Pankreatitis (M. Dahlhoff, H. Algül, M.R. Schneider).

Ausgewählte Publikationen:

Schneider MR, Dahlhoff M, Horst D, Hirschi B, Trülzsch K, Müller-Höcker J, Vogelmann R, Allgäuer M, Gerhard M, Steininger S, Wolf E, Kolligs FT. A key role for E-cadherin in intestinal homeostasis and Paneth cell maturation. PLoS One. 2010 Dec 14;5(12):e14325. PubMed PMID: 21179475; PubMed Central PMCID: PMC3001873.

Paz AH, Salton GD, Ayala-Lugo A, Gomes C, Terraciano P, Scalco R, Laurino CC, Passos EP, Schneider MR, Meurer L, Cirne-Lima E. Betacellulin overexpression in mesenchymal stem cells induces insulin secretion in vitro and ameliorates streptozotocin-induced hyperglycemia in rats. Stem Cells Dev. 2011 Feb;20(2):223-32. Epub 2010 Oct 26. PubMed PMID: 20836700.

Sugawara K, Schneider MR, Dahlhoff M, Kloepper JE, Paus R. Cutaneous consequences of inhibiting EGF receptor signaling in vivo: normal hair follicle development, but retarded hair cycle induction and inhibition of adipocyte growth in Egfr(Wa5) mice. J Dermatol Sci. 2010 Mar;57(3):155-61. Epub 2010 Jan 8. PubMed PMID: 20060271.

Dahlhoff M, Algül H, Siveke JT, Lesina M, Wanke R, Wartmann T, Halangk W, Schmid RM, Wolf E, Schneider MR. Betacellulin protects from pancreatitis by activating stress-activated protein kinase. Gastroenterology. 2010 Apr;138(4):1585-94, 1594.e1-3. Epub 2009 Dec 29. PubMed PMID: 20038432.

Schneider MR, Gratao AA, Dahlhoff M, Boersma A, Hrabé de Angelis M, Hoang-Vu C, Wolf E, Klonisch T. EGFR ligands exert diverging effects on male reproductive organs. Exp Mol Pathol. 2010 Feb;88(1):216-8. Epub 2009 Nov 25. PubMed PMID: 19931240.

Schneider MR, Sibilia M, Erben RG. The EGFR network in bone biology and pathology. Trends Endocrinol Metab. 2009 Dec;20(10):517-24. Epub 2009 Oct 12. Review. PubMed PMID: 19819718.

Dahlhoff M, Müller AK, Wolf E, Werner S, Schneider MR. Epigen transgenic mice develop enlarged sebaceous glands. J Invest Dermatol. 2010 Feb;130(2):623-6. Epub 2009 Aug 20. PubMed PMID: 19693025.

Klonisch T, Glogowska A, Gratao AA, Grzech M, Nistor A, Torchia M, Weber E, Hrabé de Angelis M, Rathkolb B, Cuong HV, Wolf E, Schneider MR. The C-terminal cytoplasmic domain of human proEGF is a negative modulator of body and organ weights in transgenic mice. FEBS Lett. 2009 Apr 17;583(8):1349-57. Epub 2009 Mar 27. PubMed PMID: 19328792.

Bielohuby M, Sawitzky M, Johnsen I, Wittenburg D, Beuschlein F, Wolf E, Hoeflich A. Decreased p44/42 mitogen-activated protein kinase phosphorylation in gender- or hormone-related but not during age-related adrenal gland growth in mice. Endocrinology. 2009 Mar;150(3):1269-77. Epub 2008 Oct 23. PubMed PMID: 18948401.

Dahlhoff M, Dames PM, Lechner A, Herbach N, van Bürck L, Wanke R, Wolf E, Schneider MR. Betacellulin overexpression in transgenic mice improves glucose tolerance and enhances insulin secretion by isolated islets in vitro. Mol Cell Endocrinol. 2009 Feb 27;299(2):188-93. Epub 2008 Nov 28. PubMed PMID: 19100309.

Schneider MR, Mayer-Roenne B, Dahlhoff M, Proell V, Weber K, Wolf E, Erben RG. High cortical bone mass phenotype in betacellulin transgenic mice is EGFR dependent. J Bone Miner Res. 2009 Mar;24(3):455-67. PubMed PMID: 19049329.

Schneider MR, Wolf E. The epidermal growth factor receptor ligands at a glance. J Cell Physiol. 2009 Mar;218(3):460-6. Review. PubMed PMID: 19006176.

Dahlhoff M, Horst D, Gerhard M, Kolligs FT, Wolf E, Schneider MR. Betacellulin stimulates growth of the mouse intestinal epithelium and increases adenoma multiplicity in Apc+/Min mice. FEBS Lett. 2008 Aug 20;582(19):2911-5. Epub 2008 Jul 24. PubMed PMID: 18656477.

Schneider MR, Werner S, Paus R, Wolf E. Beyond wavy hairs: the epidermal growth factor receptor and its ligands in skin biology and pathology. Am J Pathol. 2008 Jul;173(1):14-24. Epub 2008 Jun 13. Review. PubMed PMID: 18556782; PubMed Central PMCID: PMC2438281.

Schneider MR, Wolf E. The epidermal growth factor receptor and its ligands in female reproduction: insights from rodent models. Cytokine Growth Factor Rev. 2008 Apr;19(2):173-81. Epub 2008 Mar 4. PubMed PMID: 18295531.

Schneider MR, Antsiferova M, Feldmeyer L, Dahlhoff M, Bugnon P, Hasse S, Paus R, Wolf E, Werner S. Betacellulin regulates hair follicle development and hair cycle induction and enhances angiogenesis in wounded skin. J Invest Dermatol. 2008 May;128(5):1256-65. Epub 2007 Oct 25. PubMed PMID: 17960175.

Bielohuby M, Herbach N, Wanke R, Maser-Gluth C, Beuschlein F, Wolf E, Hoeflich A. Growth analysis of the mouse adrenal gland from weaning to adulthood: time- and gender-dependent alterations of cell size and number in the cortical compartment. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007 Jul;293(1):E139-46. Epub 2007 Mar 20. PubMed PMID: 17374700.

Gratao AA, Dahlhoff M, Sinowatz F, Wolf E, Schneider MR. Betacellulin overexpression in the mouse ovary leads to MAPK3/MAPK1 hyperactivation and reduces litter size by impairing fertilization. Biol Reprod. 2008 Jan;78(1):43-52. Epub 2007 Oct 3. PubMed PMID: 17914071.

Moerth C, Schneider MR, Renner-Mueller I, Blutke A, Elmlinger MW, Erben RG, Camacho-Hübner C, Hoeflich A, Wolf E. Postnatally elevated levels of insulin-like growth factor (IGF)-II fail to rescue the dwarfism of IGF-I-deficient mice except kidney weight. Endocrinology. 2007 Jan;148(1):441-51. Epub 2006 Sep 28. PubMed PMID: 17008389.

Schneider MR, Dahlhoff M, Herbach N, Renner-Mueller I, Dalke C, Puk O, Graw J, Wanke R, Wolf E. Betacellulin overexpression in transgenic mice causes disproportionate growth, pulmonary hemorrhage syndrome, and complex eye pathology. Endocrinology. 2005 Dec;146(12):5237-46. Epub 2005 Sep 22. PubMed PMID: 16179416.