Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie
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Tiermodelle für die translationale Forschung

Die Umsetzung neuer Entdeckungen der Grundlagenforschung in klinische Anwendungen ist ein langwieriger, oft ineffizienter und daher kostspieliger Prozess. Die Medikamentenentwicklung muss aus ökonomischen, aber auch aus ethischen Gründen optimiert werden, um Patienten in akzeptablen Zeiträumen mit wirksamen Behandlungsmethoden versorgen zu können. Daher nimmt das Gebiet „Translationale Medizin“ in nationalen und internationalen Strategien zur Gesundheitsforschung eine führende Position ein. Beispiele sind die „Critical Path Initiative” der Food and Drug Administration (FDA) in den USA sowie die „Innovative Medicine Initiative (IMI)“ der Europäischen Union.

Tiermodelle, die für die Evaluierung von Wirksamkeit und Sicherheit neuer Medikamente und Behandlungsmethoden geeignet sind, haben für den Erfolg translationaler Forschung eine zentrale Bedeutung. In diesem Zusammenhang sind Nagermodelle am weitesten verbreitet, da sie im Hinblick auf den genetischen Hintergrund wie auch auf die Umweltbedingungen standardisiert werden können, da es bereits eine Vielzahl verschiedener Stämme zur Bearbeitung bestimmter Fragestellungen gibt, und da diese Modelle auch von den Zulassungsbehörden anerkannt sind. Zudem steht ein umfangreiches Spektrum an Technologien zur genetischen Modifikation zur Verfügung, wodurch insbesondere Mausmodelle speziell für die jeweilige Fragestellung entwickelt werden können. Aufgrund ihrer geringen Größe und Lebenserwartung, aber auch aufgrund teilweise großer anatomischer und physiologischer Unterschiede im Vergleich zum Menschen sind Nagermodelle allein für die Translationale Medizin jedoch nicht ausreichend. So fordert beispielsweise die International Society for Stem Cell Research in ihren Guidelines for the Clinical Translation of Stem Cells, dass Stammzelltherapien nach Möglichkeit auch an Großtiermodellen getestet werden sollen.

In diesem Zusammenhang erlangen insbesondere Schweinemodelle, die für bestimmte Fragestellungen der translationalen Forschung gezielt generiert werden können. zunehmend Bedeutung.  Ausgangspunkt ist in der Regel ein genetischer und/oder pathophysiologischer Befund in einem Patientenkollektiv, der kausal für die Entwicklung einer Krankheit oder mit dieser assoziiert ist. Effiziente Gentransferverfahren, wie die Verwendung lentiviraler Vektoren oder die Kerntransferklonierung mit genetisch modifizierten Spenderzellen, ermöglichen es, die der menschlichen (oder tierischen) Erkrankung zu Grunde liegenden Veränderungen auf molekularer Ebene zu rekonstruieren.

Nach diesem Prinzip generieren und analysieren wir derzeit genetisch modifizierte Schweinemodelle für die Diabetesforschung, für die Krebsforschung, für Osteoporose, Mukoviszidose sowie für Muskeldystrophie. Zudem generieren wir multitransgene Schweine als Organspender für die Xenotransplantation.

Drittmittelprojekte:

DFG FOR 535 "Xenotransplantation": Transgenic strategies to overcome cellular rejection of pig-to-primate xenografts (E. Wolf, A. Wünsch, N. Klymiuk, J. Seissler)

DFG FOR 793 "Mechanismen der Frakturheilung bei Osteoporose": Überexpression des Receptor Activator of NF-КB Liganden (RANKL) zur Untersuchung der metaphysären Frakturheilung im osteoporotischen Großtiermodell (E. Wolf, W. Böcker, M. Schieker, W. Mutschler)

DFG WO 685/16: Generation of pigs with a genetic predisposition to pancreatic cancer (A. Schnieke, E. Wolf)

BMBF "Frühdiagnose von intraepithelialen Neoplasien und Karzinomen des Magens mittels molekularer Fluoreszenzendoskopie (EndoMed)": Porcine models for molecular endoscopic imaging of gastric cancer (A. Schnieke, E. Wolf)

BMBF Spitzencluster m4 - Personalisierte Medizin und zielgerichtete Therapien": Plattform Advanced Preclinical Animal Models (E. Wolf, A. Schnieke, C. Simmet)

Bayerische Forschungsstiftung "Zellbasierte Regeneration im Alter (FORZebRA)": Plattform 3: Bioevaluation/genetische Großtiermodelle (E. Wolf, A. Schnieke, W. Böcker)

Bayerische Forschungsstiftung AZ-802-0: Muskeldystrophie-Therapieforschung am Großtiermodell (M. Walter, E. Wolf, C. Thirion, C. Simmet)

Mukoviszidose e.V. S01/06: Generation of CFTR mutant pig models of cystic fibrosis (E. Wolf, A. Pfeifer)

Ausgewählte Publikationen:

Aigner B, Renner S, Kessler B, Klymiuk N, Kurome M, Wünsch A, Wolf E. Transgenic pigs as models for translational biomedical research. J Mol Med. 2010 Jul;88(7):653-64. Epub 2010 Mar 26 PMID: 20339830

Renner S, Fehlings C, Herbach N, Hofmann A, von Waldthausen DC, Kessler B, Ulrichs K, Chodnevskaja I, Moskalenko V, Amselgruber W, Göke B, Pfeifer A, Wanke R, Wolf E. Glucose intolerance and reduced proliferation of pancreatic beta-cells in transgenic pigs with impaired glucose-dependent insulinotropic polypeptide function. Diabetes. 2010 May;59(5):1228-38. Epub 2010 Feb 25. PubMed PMID: 20185813; PubMed Central PMCID: PMC2857903.

Aigner B, Klymiuk N, Wolf E. Transgenic pigs for xenotransplantation: selection of promoter sequences for reliable transgene expression. Curr Opin Organ Transplant. 2010 Apr;15(2):201-6. Review. PubMed PMID: 20061949.

Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetic modification of pigs as organ donors for xenotransplantation. Mol Reprod Dev. 2010 Mar;77(3):209-21. Review. PubMed PMID: 19998476.

Reichenbach M, Lim T, Reichenbach HD, Guengoer T, Habermann FA, Matthiesen M, Hofmann A, Weber F, Zerbe H, Grupp T, Sinowatz F, Pfeifer A, Wolf E. Germ-line transmission of lentiviral PGK-EGFP integrants in transgenic cattle: new perspectives for experimental embryology. Transgenic Res. 2010 Aug;19(4):549-56. Epub 2009 Oct 28. PubMed PMID: 19862638.

Dieckhoff B, Kessler B, Jobst D, Kues W, Petersen B, Pfeifer A, Kurth R, Niemann H, Wolf E, Denner J. Distribution and expression of porcine endogenous retroviruses in multi-transgenic pigs generated for xenotransplantation. Xenotransplantation. 2009 Mar;16(2):64-73. PubMed PMID: 19392721.

Weiss EH, Lilienfeld BG, Müller S, Müller E, Herbach N, Kessler B, Wanke R, Schwinzer R, Seebach JD, Wolf E, Brem G. HLA-E/human beta2-microglobulin transgenic pigs: protection against xenogeneic human anti-pig natural killer cell cytotoxicity. Transplantation. 2009 Jan 15;87(1):35-43. PubMed PMID: 19136889.

Klymiuk N, Wolf E, Aigner B. Concise classification of the genomic porcine endogenous retroviral gamma1 load to defined lineages. Virology. 2008 Feb 5;371(1):175-84. Epub 2007 Oct 26. PubMed PMID: 17964627.

Hofmann A, Kessler B, Ewerling S, Kabermann A, Brem G, Wolf E, Pfeifer A. Epigenetic regulation of lentiviral transgene vectors in a large animal model. Mol Ther. 2006 Jan;13(1):59-66. Epub 2005 Sep 2. PubMed PMID: 16140581.

Klose R, Kemter E, Bedke T, Bittmann I, Kessler B, Endres R, Pfeffer K, Schwinzer R, Wolf E. Expression of biologically active human TRAIL in transgenic pigs. Transplantation. 2005 Jul 27;80(2):222-30. PubMed PMID: 16041267.

Hofmann A, Kessler B, Ewerling S, Weppert M, Vogg B, Ludwig H, Stojkovic M, Boelhauve M, Brem G, Wolf E, Pfeifer A. Efficient transgenesis in farm animals by lentiviral vectors. EMBO Rep. 2003 Nov;4(11):1054-60. Epub 2003 Oct 17. PubMed PMID: 14566324; PubMed Central PMCID: PMC1326377.